Signálna kaskáda oxidu dusnatého (NO syntázy)

xxx

odovzdá signál hladkým svalom, ktoré zníži svoj tonus a tak zvýši svetlosť danej cievy. Keďže odpor kapiláry klesá so štvrtou mocninou zväčšujúceho sa priemeru, i malé zväčšenie priesvitu vedie k obnoveniu laminárneho prúdenia. Prenos signálu obstarávajú malé molekuly šíriaci sa voľnou difúziou - oxid dusnatý (NO), v menšej miere tiež sulfán (H ₂ S) a oxid uhoľnatý (CO). Oxid dusnatý vytváraný endotelom pôsobí lokálne i globálne (hlavne na pľúca) a v tele má

vzhľadom k svojej pohyblivosti voľne prechádza tkanív. V priebehu sekúnd (u malých ciev i rýchlejšie) dosiahne vonkajšieho obalu cievy a hladkých svalov v ňom obsiahnutých. NO sa však rovnako šíri aj smerom dovnútra, je strhávaný krvným prúdom a pôsobí najskôr v cievach a kapilárach nachádzajúcich sa nižšie po prúde od miesta jeho uvoľnenia. Časť z neho zostane v žilovej krvi a po návrate do srdca pôsobí na malý krvný obeh: pľúcne kapiláry a dokonca aj priedušničky. NO teda aj znižuje dýchacie odpor a uľahčuje dýchanie. Percento NO vracajúci sa z pľúc a pôsobiace globálne na veľký krvný obeh je normálne veľmi malé, ale pri veľkej námahe môže fyziologicky dôjsť k prechodnému celkovému zvýšeniu hladiny NO v tele. NO je preto tiež signálom k regenerácii ciev a spojivových tkanív.

xxx

Od 90. rokov sa oxid dusnatý, chemickým vzorcom NO, teší veľkému záujmu ako biologická molekula. NO sa zúčastňuje funkcie všetkých hlavných orgánových systémov. ( Hampl2008odn ) Vo svete liečivých rastlín skupiny adaptogénov priniesol výskum NO veľký prevrat: podarilo sa totiž pomocou neho vysvetliť niektoré predtým nevysvetliteľné účinky. Napríklad u ženšenu sa vplyvom na dráhu NO podarilo vysvetliť jeho účinok na zvýšenie potencie , proti hypertenzii a proti ďalším civilizačným chorobám. Vplyv na dráhu NO bol potom skúmaný aj u iných adaptogénov (napr. U LESKLOKORKA lesklé). Na signálne dráhe oxidu dusnatého pôsobí tiež sildenafil (Viagra) a jeho klony, nitroglycerín a ďalšie lieky . Novšie sa tiež používa inhalačná terapia NO .

Oxid dusnatý - endogénne voľný radikál

Oxid dusnatý možno v laboratóriu ľahko vyrobiť reakciou kyseliny dusičnej s medenými pilinami . Nenechajme sa ale pomýliť - zápach a hnedé sfarbenie plynu, ktorý sa pri tejto reakcii uvoľňuje nie je vlastnosťou oxidu dusnatého, NO, ale dráždivého oxidu dusičitého, NO _2, na ktorý NO v prítomnosti kyslíka oxiduje.

Oxid dusnatý je radikál (má 11 elektrónov) a ako taký je nestabilný. Voľné radikály sa bežne považujú za látky telu škodlivé, a je preto na mieste zaujímať sa o základné chemické reakcie NO, mieru jeho jedovatosti a jeho konečný osud v tkanivách. Na tomto mieste by som chcel poďakovať kolegiálna čitatelia z firmy Linde Healthcare, ktorý ma upozornil na nepresnosti v predošlej verzii môjho textu o NO a odporučil mi akademické odborníkmi, ktorí sa oxidu dusnatému venujú: prof. MUDr. Jana Herget, DrSc. ( ), Vedúceho ústavu fyziológie 2. LF UK a jeho kolegu, prof. RNDr. Václava Hampla, DrSc ( ). K zodpovedanie otázok ohľadom toxicity a katabolizmu NO mi pomohol najmä príjemne stručný sylabus prof. Hampla, ktorý tu označujem kódom referencie Hampl2008odn .

Neškodnosť fyziologických koncentrácií NO v tkanive je z evolučných dôvodov úplne neprekvapujúci, stále však vyžaduje mechanistické vysvetlenie. Neškodnosť oxidu dusnatého plynie z dvoch faktov:

• Oxidácia NO je reakcia vyššieho rádu, ktorá je za fyziologických koncentráciou veľmi pomalá.
• Po ukončení svojej úlohy je NO detoxikovaný hemoglobínom, ktorý ho oxiduje až na dusičnan. Dusičnanový anión už nie je radikál a naše telo si s ním relatívne vie poradiť.

Ponechaný sám sebe, NO v prítomnosti kyslíka prirodzene oxiduje na NO _2. V roztoku je táto oxidácia až 200 × rýchlejší a produktom autooxidáciou sú dusitany. Táto oxidačná reakcia je ale z hľadiska koncentrácie NO silne kooperatívna a pri nízkych koncentráciách NO takmer úplne ustáva (čo je zaujímavé). Pri fyziologických koncentráciách (<10μM) neprebieha takmer vôbec. Nenárokuje si v tomto smere žiadnu hĺbku vedomostí, ale ak to chápem správne, tak NO, hoci reaktívne, nemôže kvôli spinu svojho nepárneho elektrónu len tak ľahko zreagovať s bežnými biomolekúl a k reakcii si vyberá skôr zvláštne miesta, ako napríklad atómy kovov v reakčných centrách enzýmov . V praxi potom NO najčastejšie končí oxidáciou na atóme železa v hému, ktorý je kvantitatívne najviac zastúpený v hemoglobínu. Hemoglobín sa pritom degraduje na methemoglobín, ale za pomoci hemoglobín reduktázy sa čoskoro zase spamätá. ( Hampl2008odn )

Účinky NO - väzba na guanylátcyklázu

Guanylátcyklázu zastáva v cieľovej tkanive úlohe čidla oxidu dusnatého. NO sa viaže na jej hom a tým aktivuje produkciu cyklického guaninmonofosfátu, cGMP. cGMP potom v bunke spúšťa najrôznejšie procesy. Napríklad pri hladkých svalov ciev vedie cGMP k ich relaxácii a tým aj zvýšenie svetlosti dané cievy.

cGMP je po určitej dobe degradovaný fosfodiesterázy. Sildenafil (Viagra) účinkuje tým, že fosfodiesterázu inaktivuje a vytvorený cGMP potom v bunke nevšímavý dlhšie ako zvyčajne, čo vedie vo svojom dôsledku k zosilneniu NO signálu.

Syntéza NO: tri typy NO syntázy

V dôsledku oxidácie hemoglobínom oxid dusnatý z tela rýchlo mizne a musí byť vyrábaný v reálnom čase. K tomu nám slúžia tri rôzne NO syntázy, kódované tromi rôznymi gény - NOS2 (tiež inducibilní, Inos) používaná imunitným systémom , NOS1 (tiež nNOS) používaná neuróny a NOS3 používaná inými bunkami. NO syntázu NOS3 hojne používajú napríklad bunky cievnej výstelky (endotelu, odtiaľ alternatívny názov Enos pre NOS3). NO syntázu NOS3 obsahujú aj bunky pľúcnych mechúrikov, slizníc dýchacích ciest, obličiek a pohlavných žliaz. Práve NOS3 sa v pôsobení niektorých adaptogénov uplatňuje najviac.

Zvláštne funkcie NO: jed na baktérie

Zvláštne použitie pre radikál NO majú biele krvinky: používajú ho na ničenie baktérií. V mieste zápalu NO v súčinnosti so superoxidovým radikálom O ^2- dodávaným NADPH oxidázy extrémne rýchlo vytvárajú peroxynitritový anión OONO-, ktorý páli všetko, čo mu príde pod ruku. NO syntázy bielych krviniek sa nazýva inducibilní, pretože v nich za normálnych okolností nie je príliš exprimované - jej expresia sa zvyšuje iba u aktivovaných bielych krviniek, tj. Zúčastňujúcich sa zápalu.

Regulácia priesvitu ciev pomocou NO

Bunky cievnej výstelky majú schopnosť cítiť silu krvného prúdu a množstvo kyslíka v krvi. Za pomoci NOS3 tieto bunky uvoľňujú NO, ktorým signalizujú svoje merania do hlbších vrstiev cievnej steny. Tento signál sa dostáva k hladkým svalom cievy. Ak sa napríklad zrýchli krvné prúd, bunky výstelky uvoľní viac oxidu dusnatého, čo spôsobí uvoľnenie hladkých svalov, zvýšenie priesvitu danej cievy a následné (ako diktuje Bernouilliho rovnica) opätovné upokojenie krvného prúdu za zvýšeného prietoku. Táto jednoduchá spätná väzba zabezpečuje, že svaly a iné časti tela podliehajúce zvýšenej námahe dostanú patričný prísun krvi a kyslíka. Nitroglycerín funguje ako prostriedok proti na vysokému krvnému tlaku práve preto, že v našom tele pomaly uvoľňuje NO, čo spôsobí cievne relaxáciu. Nevýhodou nitroglycerínu je to, že NO sa uvoľňuje nielen v cievach, ale po celom tele, čo nemusí byť úplne žiaduce.

NO a erekcie

Ďalšou dôležitou rolou NO je ovládanie prívodných ciev toporivé tkaniva - erekcie . Tu oxid dusnatý funguje podobne, ako v spätnej väzbe krvného prietoku. Rozdielom je to, že NOS3 je u erekcia pod priamou kontrolou parasympatických nervov. Keď je uvoľnený oxid dusnatý připlaven do ciev toporivého telesa, zvýši ich priesvit a tak vyvolá erekciu ( Toda2005nop ). Technicky zaujímavou mechaniku erekcie nespomínam.

Stimulanty NO signalizácia - Viagra a ženšen

O medikamentoch uľahčujúcich erekcii sa všeobecne dá povedať, že zasahujú do vyššie opísané signálne kaskády erekcie a posilňujú jeden alebo viac ich regulačných stupňov. Sildenafil (Viagra) účinkuje v jedinom bode, a to zvýšením citlivosti cieľových buniek hladkých svalov k oxidu dusnatému a niektorým ďalším signálom. Ženšen v dráhe erekcie účinkuje hlavne zvýšením expresie a aktivity NOS3, tvorbu a odbúravanie cGMP ovplyvňuje v menšej miere, ak vôbec. Ženšen navyše tiež zlepšuje libido.

xxx

Chemicky ide o inhibítor fosfodiesterázy, ktorý spomaľuje inaktiváciu cAMP - vnútorné signálne molekuly cievnych svalov vytváranej pôsobením NO.

xxx