Ľudský imunitný systém
Imunológia je podľa mňa najťažším témou fyziológie. Aj keď som kedysi absolvoval na výbornú rozšírenú skúšku "Imunológia" u Prof. Horného z Krče, za odborníka na imunológii sa považovať nemôžem. Z celého kurzu si dodnes najlepšie spomínam na pocit ohromenia, ktorý sa ma zmocnil po naštudovaní kapitol o dozrievaní T lymfocytov a vývoju protilátok. V nejakom časopise, ktorého meno som zabudol, som čítal, že z celkového počtu ľudských génov sa asi tretina podieľa na výstavbe nervového systému, tretina na výstavbe imunitného systému a zvyšná tretina na všetkých ostatných úlohách. Neviem nakoľko toto tvrdenie dnes ešte platí, ale dá sa povedať že imunitný systém je asi rovnako zložitý ako systém nervový, s tým rozdielom že imunitný systém nedáva anatomická vodítka k svojmu pochopenie.
Ako to chodí v imunitnom systéme?
Znalci imunológia mi snáď odpustí, keď poviem že imunitný systém najviac zo všetkého pripomína policajný aparát:
Všetky bunky a molekuly ľudského tela sú pred narodením registrované a zavedené ako "vlastné". K tomuto účelu slúži brzlík (týmus), v ktorom sa policajnej bunky (lymfocyty) vzdelávajú tak, aby boli schopné reagovať proti všetkým možným i nemožným molekulám okrem vlastných.
Ak sa neskôr v priebehu života do tela dostane cudzí molekula, nájde sa vždy aspoň jedna imunitný bunka, ktorá je schopná ju rozoznať. Cudzie molekulu dopraví do lymfatické uzliny, ktorá funguje ako policajnej stanice. Tam sa prípad najskôr posudzuje. Ak sa imunitný systém rozhodne proti onej cudzie molekule zareagovať, prebehne pod vedením dendritické bunky rýchly proces mutácie a selekcie, ktorý v priebehu 3-4 dní vedie k úžasné optimalizácii receptoru rozeznávajícího danú cudziu molekulu a naklonovaní pôvodnej bunky ktorá ho niesla. Klony s optimalizovaným receptorom sa potom môžu vydať na putovanie po tele, pri ktorom hľadajú a ničia bunky obsahujúce danú cudziu molekulu (tomu sa hovorí odpoveď typu 1, tiež bunková alebo cytotoxická odpoveď). Druhou možnosťou je že klony začnú optimalizovaný receptor voľne vypúšťať do mimobunkovej tekutiny a ten si sám nájde zodpovedajúce cudzie molekuly, napríklad na povrchu mikróbov (tomu sa hovorí odpoveď typu 2, tiež protilátková, čiže humorálnej odpoveď; lat. Humor = šťava).
Vnútrobunkovým parazitom (napr. vírusom) a nádorovému bujneniu sa telo bráni tým, že každá bunka (okrem červených krviniek) na povrchu nesie molekuly MHC, fungujúci ako občiansky preukaz. Molekuly MHC spoločne predkladajú fotografiu vnútorného prostredia nositelské bunky - každá individuálna molekula MHC má na sebe prilepený náhodne vybraný fragment vnútrobunkových bielkovín. Bunky, ktorých fragmenty zodpovedajú cudzím molekulám, sú ničené. Tie bunky, ktoré by sa snažili vyhnúť detekciu zníženou expresiou MHC, sú zabíjané zvláštne skupinou dozorných buniek - NK lymfocyty.
Základné pojmy imunológia
Dovolím si v stručnom zozname spomenúť základné imunologické termíny, o ktorých sa vo svojich textoch často spomínam - prosím majte na pamäti, že imunitný systém je ešte mnohonásobne zložitejšie:
- Pasívne imunita - Mechanická ochrana, ktorú predstavuje koža, sliznice, hlien, práca riasinkového epitelu, ktorý vymetá špinu z našich priedušiek, chemická ochrana kyslosťou kože, žalúdka, pošvy, bakteriolytický lyzozým v slinách a slzách, peroxidázovej aktivity systém (laktoperoxidázu, DUOX), placentárnu či krvno-mozgová bariéra atď
- Aktívne imunita - Reakcia imunitného systému vyvolaná prítomnosťou patogénu v tele.
- Vrodená imunita - Vrodená schopnosť imunitného systému rozoznať obvyklé patogény. Rovnako ako pre lupiča je typické, že je zle oholený a stojí s kyjakom za rohom, aj patogény majú niektoré obvyklé molekulárnej znaky, podľa ktorých sa dajú bez prieťahov rozoznať. Napr. leukocyty majú na svojom povrchu niekoľko druhov tzv TLR receptorov (TLR1-13) rozeznávající polysacharidy baktérií alebo plesní, vo vnútri buniek sa nachádza enzým DICER1 so schopnosťou rozoznať a rozsekať dvouřetězcovou RNA vírusov atď
- Získaná imunita - Náš imunitný systém má schopnosť pri infekcii v rekordne krátkom čase vyvinúť a vyrobiť veľké množstvo špecifických protilátok, šitých na mieru proti konkrétnym antigénom.
- Antigén - Akákoľvek cudzie molekula ktorá vyvoláva imunitnú odpoveď. Najčastejšie sa používa v slovnom spojení "protilátka anti-niečo špecificky rozoznáva antigén niečo".
- Antigénny receptor - Akýsi negatívny odtlačok zločinca. Sú to molekuly, ktoré svojím tvarom presne pasujú k cudzorodým antigénom. Patrí medzi ne BCR (antigénne receptor B lymfocytov), TCR (antigénne receptor T lymfocytov) a imunoglobulíny, čiže protilátky, čo sú v podstate voľne plávajúci antigénne receptory vylučované vo veľkom množstve B lymfocyty. V procese dozrievania imunitného systému pred narodením vytvorí náš organizmus nesčíselné množstvo antigénnych receptorov, ktoré majú schopnosť rozoznať všetky možné aj nemožné cudzie molekuly. Receptory, ktoré by reagovali vlastné molekuly sú pri procese dozrievania zničené.
- Protilátky (imunoglobulíny) - Protilátka, čiže imunoglobulín, je voľne plávajúci bielkovina veľmi podobná antigénnym receptorom B a T lymfocytov. Zdrojom protilátok sú B lymfocyty. Tvarom imunoglobulín pripomína štipec na bielizeň sa zvláštne vytvarovanú hlavičkou, pasujúce ako negatívny odtlačok na cudzie molekuly. Imunoglobulín sa skladá z dvoch častí: väčšiu (tzv. ťažký reťazec) a menší (tzv. ľahký reťazec). Obe časti prechádzajú intenzívnymi génovými manipuláciami prvýkrát pri dozrievaní imunitného systému pred narodením, a druhýkrát pri infekcii, kedy sú ešte schválne mutovaný a selektovať tak, aby sa čo najpevnejšie viazali na antigén. Imunoglobulíny sa ďalej delia na podtypy (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM), líšiace sa v drobných detailoch.
- MHC (main histocompatibility complex, hlavné histokompatibilní komplex) - Všetky bunky tela majú povinnosť preukazovať sa na svojom povrchu dostatočne vysokým počtom molekúl MHC Aj s naviazanými náhodne vybranými reťazci svojich vnútorných bielkovín. Dá sa to prirovnať k občianskemu preukazu s vlepenou fotografií vnútorných peptidov majiteľa. Ak bunka prezentuje cudzie peptidy, T C lymfocyty nariadi apoptózu a chorých bunke ešte dopomôže prederavením jej steny pomocou špeciálneho jedu perforinu. Rovnaký osud bunku stretne, pokiaľ sa nepreukazuje dostatočným množstvom MHC I, na čo dohliada NK lymfocyty. Molekula MHC II naproti tomu nie je občianskym preukazom, ale policajným spisom s fotografiou zločinca. Molekulu MHC II nesú na svojom povrchu profesionálny imunitné bunky. Ak je v MHC II uchytený cudzie peptid, znamená že príslušná imunitný bunka práve rieši jeho prípad.
- Biele krvinky (leukocyty) - Bunková polícia. Delí sa na radové strážne (granulocyty) a špecialistov (lymfocyty). Zvláštnym typom leukocytov sú monocyty, bunkovú smetiari, ktorí majú pri imunitnej reakcii vždy veľa práce.
- Granulocyty - Strážne slúžiace s odhodlaním samuraja. Majú zo všetkých buniek najkratšiu životnosť. Aj keď sa imunitné reakcie nezúčastňuje, alebo ju prežijú, spáchajú pre každý prípad po niekoľkých dňoch služby programovú demontáž (apoptózu). Životnosť tanku v boji je asi 15 minút a preto je možné u jeho súčiastok trvanlivosť obetovať za iné výhody (napr. turbínový motor u Abrams alebo Wankel u britských tankov, bud2002cwh ). Rovnako sú na tom granulocyty, ktoré pri výbere deštruktívnych metód proti prehltnutým mikróbom nemusí na rozdiel od bežných buniek dbať na svoje zdravie. Granulocyty disponujú celým radom molekulárnych bojových prostriedkov, ktoré sú v ich cytoplazme vidieť ako zrnká - granule. Podľa výzbroje sa delí na tri typy:
- neutrofilné granulocyty - najhojnejšia typ.
- eozinofilná granulocyty - Stredne hojné.
- basofilní granulocyty - Vzácnejšia, až na to, že im veľmi podobajú tzv žírne bunky (mastocyty), žijúci usadlým životom ako stacionárne obrana v tkanivách.
K metódam granulocytov patrí požieranie mikróbov, pálenie kyselinami, superoxid, peroxidom, chlórnanu (v drogérii známym ako Savo) a inými žieravinami, deštrukcie tráviacimi enzýmami a okrem iného aj veľkými množstvami oxidu dusnatého, ktorý je inak v patričných koncentráciách nutnou a prospešnú súčasťou buěčné komunikácie . Imunitný systém používa naozaj všetky možné metódy, vrátane dnes hlasno roztrubované DNA nanotechnológie - zdá sa že granulocyty používajú DNA ako stavebný materiál k výstavbe miniatúrnych klietok pre mikróby ( wartha2007net ).
- Lymfocyty - Policajná špecialisti. Keď prinesú pochodzkar do obvodný lymfatické uzliny MHC II spis s vlepeným cudzom peptidom, nedôjde hneď k imunitnej odpovede. Prípad sa najskôr rieši, súdi, zvažujú sa poľahčujúce a priťažujúce okolnosti a celková situácia v organizme. Výskumy ukazujú, že lymfocyty v lymfoidné tkanive stále niekam ponáhľajú a stále sa dohadujú s inými lymfocyty. Keď padne rozhodnutie o imunitnú reakciu, B a T lymfocyty sa zoskupia okolo dendritické bunky a začne sa proces mutácie a klonální selekcie (riadené evolúcie), ktorým sa počas 3-4 dní vysoko optimalizuje antigénny receptor, prvýkrát cudzie molekulu rozeznavší. Lymfocyty sa delia sa na:
- B lymfocyty - Majú na starosti výrobu protilátok (imunoglobulínov). Ako B lymfocyty, tak i T lymfocyty majú antigénne receptory - molekuly schopné rozoznávať cudzie strukury. Kým ale T lymfocyty si svoje antigénne receptory (TCR) ponechávajú na svojom povrchu, B lymfocyty sú slávne tým, že je vypúšťajú do okolitého prostredia ako protilátky. B lymfocyty majú tiež svoje povrchové antigénne receptory (BCR), čo sú v zásade protilátky viazané na povrchu bunky. Po odznení imunitnej odpovede sa časť B lymfocytov mení na pamäťové bunky, ktoré zaisťujú dlhodobú imunitu.
- T lymfocyty - Lustrácie buniek. Delí sa na:
- T C (cytotoxické) lymfocyty - Kontrola civilistov. Majú schopnosť ničiť podozrivé bunky, preto sa im hovorí "cytotoxické". Nesú na povrchu "preukaz kontrolóra civilistov", molekulu CD8, ktorá sa viaže na "občiansky preukaz" MHC Aj . Pomocou receptora TCR, ktorý je ekvivalentom protilátok B lymfocytov, sa T C lymfocyty pozerajú na fotografiu vnútorného prostredia bunky vlepenou v MHC Aj preukazu a rozhodujú či je nutné bunku zničiť. Spôsobu, ktorým B a T lymfocyty MHC kontrolujú pomocou BCR a TCR receptorov sa týka aj výskum profesora Horného, o ktorom zanietene píše .
- T H (helper, "pomocné") lymfocyty - Vyšetrovanie, nesú na povrchu "preukaz vyšetrovateľa" CD4, ktorý sa viaže na "policajný spis" MHC II a nanešťastie aj na vírus HIV. Delí sa na niekoľko ďalších podtypov, z ktorých najdôležitejšie sú T H 1, ktoré vydávajú povolenie pre T C lymfocyty a T H 2, ktoré zase povoľujú činnosť B lymfocytov.
- T S (Suppressor, "tlmivé") lymfocyty - (najnovšie sa im vraj hovorí T reg, regulátormi) - Štátna obhajcovia. Majú prístup k rôznym spisom a blokujú imunitnú odpoveď.
- T M (memory, "pamäťové") lymfocyty - Policajný archív. Po úspešnej imunitnej odpovede sa časť veteránov z rôznych tried T i B lymfocytov zmení na pamäťové bunky, ktoré dlhodobo uchovávajú schopnosť vytvoriť príslušné protilátky. Vytvorenie patričných pamäťových buniek je princípom očkovanie.
- ďalšie špeciálne triedy lymfocytov - Majú rôzne zvláštne schopnosti, napr dokážu vyčenichat baktérie podľa špecifických metabolitov inak v tele neprítomných atď
- NK bunky - Disciplinárny dohľad na nosenie občianskych preukazov. Choré bunky by sa teoreticky mohli vyhnúť zničeniu T C lymofocytem tým, že by MHC Aj preukaz neniesli vôbec. Pre takýto prípad sú tu NK lymfocyty, ktoré ničia bunky s príliš malou expresiou MHC I. Skratka NK je odvodená od "natural killer", čo však považujem za zavádzajúce. NK bunky majú tiež mnoho ďalších funkcií.
- Monocyty - Bunkové smetiari, ktorí však zastávajú aj policajné a bojové funkcie. Vôbec toto delenie na strážne, špecialistov a smetiara je len pre ilustráciu - deľba práce medzi bunkami nemá z pohľadu ľudských povolania žiadnu logiku. Teoreticky môžu všetky bunky robiť všetko (majú kompletnú sadu génov). Keď monocyty operujú v tkanivách, hovorí sa im makrofágy (doslova veľkí žrúti). Keď sa niekde usadí, rozprestrú okolo seba sieť početných výbežkov a hovorí sa im dendritické (stromovité) bunky. Časť monocytov preniká do mozgu, kde sa musia správať ticho a disciplinovane ako hotelová chyžná, aby nerušili neuróny pri myslení - takým monocytům sa hovorí mikroglie. Mikroglie však musí mať schopnosť sa v kritickej situácii v okamihu zmeniť v hotelovej vyhadzovača a poradiť si s votrelcami aj bez pomoci lymfocytov, ktoré obvykle do mozgu nechodí.
- Dozrievania imunitného systému - Vďaka T a B lymfocytom má náš imunitný systém schopnosť reagovať na patogény, s ktorými sme sa nikdy predtým nestretli ani my, ani naši predkovia. Je tomu tak preto, že krátko pred narodením náš imunitný systém vykoná registráciu všetkých telu vlastných molekúl. Sú vyškolené miliardy T a B lymfocytov schopných rozoznávať všetky možné aj nemožné molekuly, okrem tých, ktoré sú nášmu telu vlastné.
Vysokou školou pre T lymfocyty je brzlík (týmus, odtiaľ T), v ktorom najprv dochádza k ich namnoženiu, rozvoju individuality cielenými génovými manipuláciami v antigénnym receptora TCR a následné selekciu. Pri selekcii sú zničené tie T bunky, ktoré nemajú dostatočný rozoznávací talent, ako aj tie, ktoré reagujú proti vlastným štruktúram (preto napr vrodeného syfilidu nedochádza k imunitnej odpovede). B lymfocyty u cicavcov prechádzajú rovnakým školením v kostnej dreni alebo v lymfatických uzlinách, avšak vtáky majú ku školenia B lymfocytov špeciálny orgán, akési slepé črevo kloaky (bursa Fabricio, odtiaľ B). Školenia prežijú asi 2% účastnivších sa buniek, 98% podstúpi apoptózu a je odpratanie makrofágy.
Vyučené lymfocyty potom vstúpi do čakacej fázy. Ak sa v priebehu života stretnú s cudzím peptidom, ktorý ako-tak zodpovedá ich antigennímu receptoru, aktivujú sa, a po dohode s inými lymfocyty sa môžu stať hlavnými aktérmi procesu afinitního dozrievanie, pri ktorom dochádza k ultrarýchle riadenej evolúcii (somatická hypermutace a klonální selekcia ). Ultrarýchle preto, že sa nečaká až sa dokončí delenie - eukaryotické bunkový cyklus by trval najmenej 24 hodín a to by sa za 4 dni stihli iba 4 iterácie - ale mutované gény sa selektuje okamžitým testovaním ich proteínového produktu. Výsledkom je vysoko optimalizovaný antigénny receptor. Ak si Golem XIV Stanisława Lema sťažuje, že Evolúcia sa pohybuje od prvotnej molekulárnej geniality k čoraz horším technickým riešením ( práca tu , bohužiaľ na nete len v angl.), dá sa k tomu dodať, že v imunitnom systéme táto genialita zostala pod tlakom parazitov čiastočne zachovaná.
- Komunikačné molekuly - Všetky súčasti imunitného systému spolupracujú. Napríklad iba B lymfocyty majú schopnosť vyrábať špecifické imunoglobulíny, tie sú však neskôr využívané všetkými imunitnými bunkami aj komplementom. Imunoglobulín možno považovať za informačnú molekulu - je negatívom, alebo skôr negatívnym odtlačkom tváre zločinca. Okrem toho imunitný systém používa celý rad ďalších komunikačných molekúl:
- cytokíny, chemokiny - Všeobecný názov pre komunikačné molekuly bíkovinného charakteru. Patrí medzi ne interleukíny, interferóny a desiatky ďalších peptidov s škaredými menami.
- interleukíny - Bielkovinové komunikačné molekuly celkovo riadiacu stratégiu a taktiku imunitnej odpovede: Vyvolávajú horúčku, riadi množenie leukocytov, riadi zápalovej reakcie, vyhlasujú stanné právo atď
- interferóny - Tri typy protivírusových poplašných peptidov.
- TNF (tumor necrosis factors) - Polyfunkčný imunitný komunikačné peptidy, ktoré u ľudských vědátor získali slávu ako protinádorové poplašné molekuly.
- eikosanoidy (prostaglandíny, leukotriény, tromboxány a iné, tzv neklasicky eikosanoidy) - Komunikačné molekuly odvodené od dvacetiuhlíkové (είκοσι = 20) mastné kyseliny, kyseliny arachidónovej. Tá patrí do sveta esenciálnych mastných kyselín (omega-3, omega-6 nenasýtených mastných kyselín), kedysi označovaných ako vitamín F, ktorých dôležitosť vo výžive je dobre známa. Náš organizmus najskôr k ω-3 a ω-6 nenasýteným väzbám pridelí ešte ω-9 a ω-12, čím vznikne kyselina arachidonová. Z tej sa ďalej pomocou špecializovaných enzýmov vyrábajú komunikačné eikosanoidy. Kľúčovým enzýmom pri ich výrobe je cykloxygenáza, ktorá je cieľom pôsobenia najbežnejších analgetík. Kyselina acetylsalicylová (aspirín), paracetamol (paralen) a ibuprofén (brufen) zdieľajú rovnaký hlavný účinok - blokujú cykloxygenázu. Ten, koho by zaujímal môj názor na ne, si môže prečítať moje porovnaní analgetík sa ženšenom .
- Komplement - Partia vzájomne spolupracujúcich bielkovinových molekúl (označených C1-C9, možno aj ďalšie), ktoré sú schopné samostatne rozoznať a zničiť (alebo aspoň označkovať) patogénne bunky. Molekula C1 rozozná patogén buď priamo alebo za pomoci imunoglobulínov, molekuly C2-C8 následne posúdi situáciu aby omylom nedošlo k zničeniu hodné bunky a C9 následne vytvoria útočný komplex, ktorý prederavia membránu ciele. Vlastné bunky navyše proti komplementu chráni protijed Protektin, ktorý inhibuje činnosť C9. Rovnako ako valivý oneskorený záver šturmkvéru 45 alebo mechanická lienka, o ktorej tak rád rozpráva náš kybernetický teoretik a slovenské prisťahovalec Jozef Kelemen , je komplement príkladom geniality v jednoduchosti. Časopisy nás už pomaly začínajú bombardovať správami o tom, ako v Amerike objavujú "smart" antibiotiká, tak aby sme sa necítili menejcenní, je dobré vedieť že až 5% bielkovín nášho krvného séra tvoria komponenty toho najmúdrejšieho antibiotiká - komplementu.
- Defensiny - Účinná antibiotiká vytváraná našim organizmom. Dá sa povedať že z hľadiska bežných mikróbov sa radíme medzi jedovaté živočíchy.
- α-defensiny - Zbraň granulocytov a iných imunitných buniek.
- β-defensiny - Antibakteriálne jedy ktoré vylučujeme na povrchu našej kože, slizníc a telových dutín.
- Apoptóza - Riadená bunková demontáž. Podstupujú ju bunky ktoré sú prestarnuté, majú poškodenú DNA, ak sú parazitovanie, alebo ak majú podozrenie na nádorové bujnenie. Termín "bunková samovražda" považujem za zavádzajúce. (To ja považujem aj "smrť" za úplne nevedecký výraz, ale o tom inokedy.)
- Autoimunita - Ako v každom systéme, aj v tom imunitnom dochádza k chybám. Existuje dosť prípadov, kedy sa určité bielkoviny v našich bunkách objaví až v priebehu života a lymfocyty musí pochopiť, že takéto bielkoviny nie sú nepriateľské. Lymfocyty samotné môžu aj bez toho vyniesť chybný rozsudok a omylom spustiť autoimunitné odpoveď. Imunitný chyby sú veľmi nebezpečné, pretože môžu omylom ľahko zničiť populáciu vlastných buniek, ako tomu býva napríklad u diabetes mellitus typu 1. Imunitný systém by tiež nemal prehnane reagovať na desiatky druhov užitočných baktérií, plesní (a možno aj užitočných vírusov) vyskytujúcich sa na koži av tráviacom trakte.
Skutoční záujemcovia o toto tému si môžu prečítať Základy imunológie Prof. Horného alebo jeho blog a môžu aj venovať úctivú spomienku Paule Ehrlichom či Iljovi Mečnikov .
